我国首次通过体内重编程将B细胞直接转化为有生理功能的T细胞

2018-02-21 17:41:38 来源：科技日报收藏

北京时间2月13日零点，中国科学院广州生物医药与健康研究院王金勇研究组在免疫学刊物《自然免疫学》在线发表了T细胞再生研究领域的创新性成果，首次通过体内重编程将B细胞直接转化为有生理功能的T细胞。这种重编程来源的T细胞，在免疫缺陷鼠以及清髓后的野生型小鼠均能快速重建T免疫系统，产生长期获得性免疫记忆。该研究成果为重新认识血液谱系命运改变决定因子提供了新视角，也为寻找新来源T细胞用于细胞免疫治疗提供了新的理论指导。

T细胞免疫疗法成治愈肿瘤新手段

T细胞是什么?“T细胞犹如身体王国里的‘军队’，其作用一是抵抗‘外敌’入侵，二是对内维护‘国家’稳定。人的身体每天会产生癌细胞，但有了T细胞紧盯并清除之，健康人不会得肿瘤。”王金勇用了生动的比喻介绍了T细胞。他说，假如有一天，癌细胞伪装起来，或者T细胞“军队”作战能力下降，癌细胞就迅速集结起来长成肿瘤了。

全球科学家都在想办法逮住这个可恶的家伙。T细胞免疫抗肿瘤疗法成为全球基础研究和临床转化应用研究的热点。“长肿瘤属于身体发动的内乱，此疗法就是镇压‘内乱’。” 王金勇说，这是一种利用T细胞的细胞毒性作用(CTL)杀灭肿瘤的治疗方法。就像为T细胞“军队”装上卫星定位导航系统，助其精准找到敌人，从而消灭肿瘤细胞。

该疗法正成为治愈肿瘤的新手段，可治愈黑色素瘤、B细胞白血病等棘手疾病。然而，此疗法目前只能用病人自身的免疫细胞来改造获得，这对婴幼儿、艾滋病等T免疫缺陷患者不适合，且治疗成本昂贵。而且，这类患者移植后不易形成免疫记忆，肿瘤复发率达60%。因此，开发新技术来获取患者自体细胞来源的再生功能性T细胞成为解决上述问题的可能替代方案。

找到“魔法”，把B细胞变为T细胞

目前，全世界T细胞抗肿瘤疗法均取自患者自身外周血T细胞进行体外基因工程编辑扩增而成，核心专利技术主要掌握在美国等西方国家手里。

造血干细胞是包括T细胞在内所有血液及免疫细胞的种子细胞，体外诱导造血干细胞分化再生T细胞技术也面临技术瓶颈: 体外无法成功模拟出T细胞发育的胸腺微环境。这使得产生的T细胞难以发挥正常、有效的生理功能。2012年，王金勇从美国回来，加入中国科学院广州生物医药与健康研究院。他大胆提出设想，绕开此技术瓶颈，建立一种体内大规模功能筛选获得再生T细胞的技术平台。

实验过程十分曲折。他面临的第一个挑战是，该从何入手呢?“造血干细胞有能力产生所有的血液免疫细胞，为何它的后代T细胞却失去这种能力?说明造血干细胞必藏有神奇‘钥匙’。如果把此‘钥匙’放到T细胞中，也能改变细胞命运。”他联合了吉林大学、北京大学、军事医学科学院、海军军医大学、福建师范大学等科研团队合力公关。他们从造血干细胞中筛选出15个候选转录因子，逐步筛选，15、14、13……终于找到一个安全、高效转录因子Hoxb5，该因子犹如一把钥匙打开了命运改变之门，在体内将B细胞重编程为T细胞。

2016年，该技术取得重大突破。这种重编程过程在体内经历两周后，胸腺就开始输出有功能的T淋巴祖细胞，之后进一步发育成熟为有功能的T细胞。每个T细胞都带有B细胞来源的免疫球蛋白重链VDJ重排遗传标记，并且在3—4周达到顶峰，可以重建胸腺50%—80%的免疫输出功能。实验人员对实验小鼠进行长达两年跟踪观察，未发现致瘤性安全风险。王金勇表示，再生的T细胞形成了作战记忆能力，不仅打败敌人，还存储有敌人信息，以后可自行激发作战系统。此方法理论上简单、高效、经济，能够产生大量原始态细胞，产生长期获得性免疫记忆，为T细胞抗肿瘤疗法、艾滋病等T免疫缺陷相关疾病个性化疗法提供了新思路，具有重大的临床转化意义。

他说：“这项技术完全属于我国原创。现在想想，真是冒险。花费了大量经费，进程缓慢，中途都有学生退出。但科学需要大胆创新，引领未来，希望将来可以造福百姓。”目前，他们正在与广州医科大学、中山大学、吉林大学等单位进行合作，利用胸腺人源化鼠动物模型以及非人灵长类大动物模型开展T细胞体内再生及抗肿瘤、抗艾滋病病毒感染研究，如果进展顺利，预计3年后可申请进行病人临床前试验。(记者叶青)

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