日前，加拿大麦克马斯特大学（McMaster University）的研究人员运用ShRNA筛选技术发现一组调节肺癌脑转移 （brain metastasis） 的调控基因。这项研究将有助于监控和预测肺癌脑转移的产生，并且帮助研发阻止肺癌脑转移的靶向疗法。
脑转移是最常见的脑瘤形式，而且也是导致癌症患者死亡的主要原因。肺癌脑转移是肺癌患者疾病进程中常见的严重病情，也是肺癌治疗失败的常见原因。非小细胞肺癌患者在病程中会有约30％发生脑转移。脑转移产生的原因是由于肿瘤细胞脱离原发肿瘤，并且迁移到大脑产生次级肿瘤造成的。在这项研究中，麦克马斯特大学的研究人员试图找出是哪些基因引导肺癌肿瘤细胞离开肺部，进入血液循环系统，穿越血脑屏障并且在大脑形成肿瘤。
他们从携带脑转移瘤的非小细胞肺癌患者身上获取了脑转移瘤组织，并且通过特定细胞培养方法从中富集出一群携带癌症干细胞（cancer stem cell）特征的肿瘤细胞。这群肿瘤细胞的分裂速度和迁移速度都高于具有浸润性的胶质母细胞瘤（glioblastoma） 细胞系，研究人员称它们为脑转移启动细胞（brain metastasis initiating cells, BMICs）。
为了检验这些BMIC细胞生成脑转移瘤的能力，研究人员将它们分别注射到小鼠的大脑、肺部和血液循环中。他们发现注射到大脑中的BMIC细胞只需要100个细胞就能够成功生成脑转移瘤。注射进入血液循环的BMIC细胞会定向在脑组织中形成转移瘤，而不会在肺部或心脏形成次级肿瘤。而注射进肺组织的BMIC细胞不但能够在肺部形成肿瘤，还可以通过血循环系统迁移到大脑中形成转移瘤。这表明这些BMIC细胞具备生成脑转移瘤的能力。
为了找出调控这些BMIC细胞增殖和迁移过程的重要基因，研究人员用BMIC细胞对一个包含150候选基因的ShRNA库进行了筛选。在体外筛选实验中，靶向TWIST2和SPOCK1基因的ShRNA能够导致BMIC细胞迁移和增殖能力最为显著的下降。当研究人员用ShRNA敲低BMIC细胞中的TWIST2或SPOCK1基因的表达水平，再将这些细胞注射到小鼠体内时，他们发现这些细胞在大脑中产生脑转移瘤的能力显著降低。这意味着TWIST2和SPOCK1基因对启动脑转移瘤的产生有重要作用。
▲文章第一作者Mohini Singh女士（图片来源：MCMASTER UNIVERSITY）
对26名非小细胞肺癌患者肿瘤组织的组织学分析发现，SPOCK1和TWIST2蛋白只表达在其中12名出现脑转移瘤的患者的原发肿瘤中。这意味着SPOCK1和TWIST2蛋白的表达水平可以成为预测非小细胞肺癌患者脑转移风险的指标。而且研究人员通过构建SPOCK1和TWIST2之间的蛋白相互作用网络发现了一系列将SPOCK1与TWIST2联系起来的基因。这些基因可能被用来预测患者的预后状况或者成为未来疗法的靶点。
“如果你能够发现这些导致肿瘤转移的基因，那么你就可以建立起一个预测模型并且进一步努力寻找阻断这些基因的疗法，”这项研究的第一作者，麦克马斯特大学Michael G. DeGroote医学院的生物化学博士生Mohini Singh女士说。
