“第四种疗法”破解癌细胞的免疫逃逸机制

2018-01-22 21:23:51 来源：科技日报收藏

自2013年美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为年度科学重大突破之首以来，这种疗法已成为生物医学领域最热门、最振奋人心的颠覆性技术之一。之所以说它是一次革命性的突破，是因为相对传统化疗及靶向治疗，其本质区别是针对免疫细胞，而不是癌细胞。这类新型疗法通过激活或改造人体免疫系统抗肿瘤的免疫力，使之成为攻击癌细胞的武器。

国立大学法人长崎大学医齿药学综合研究科的北里海雄准教授，是研究微生物学、免疫学、基因治疗及抗病毒、抗癌药物开发和药理方面的专家，曾参与日本基因治疗的国家工程项目，成功开发出日本首个基因治疗用病毒载体。该载体技术已经获得世界主要国家的专利授权，正在日本实施临床试验研究。此外还从事肠道菌群及其产物对癌症免疫反应和调控的分子机制方面的研究。日前，北里海雄接受了科技日报记者的采访，全面介绍了癌症免疫疗法的进展情况。

破解癌细胞的免疫逃逸机制

北里介绍说，癌症治疗三大传统的疗法是手术、放疗和化疗，免疫疗法是近年备受瞩目的“第四种疗法”。癌症免疫疗法是几种免疫治疗手段的统称，每种疗法有不同的治疗原理及药剂。目前最热门的两种疗法包括，免疫检查点抑制剂疗法和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(简称CAR-T疗法)。

肿瘤是人体的正常细胞基因突变后，增殖失去控制增生而成。癌症也称“恶性肿瘤”，常伴有癌细胞的“转移”。在人体免疫系统中，T淋巴细胞(简称T细胞)是保卫健康的重要“卫士”，具有识别“敌”“我”的能力，也是抗肿瘤的“主力军”。当T细胞识别出基因突变的癌细胞后，就会对其发起攻击。然而，癌细胞有一种非常重要的自我保护机制——免疫逃逸，即给自己戴上“面具”，躲过T细胞的识别及攻击。

北里告诉科技日报记者，近年来，癌症免疫疗法取得了“飞跃式的进步”，主要取决于科学家破解了癌细胞的免疫逃逸机制。PD-L1蛋白就是癌细胞表面的重要“面具”之一。PD-1是T细胞表面存在的与PD-L1结合的盟友蛋白，PD-1蛋白对T细胞有“刹车”功能，当癌细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，会使癌细胞免受T细胞的攻击。另外，CTLA-4也是T细胞表面的一种蛋白，是免疫系统用来抑制自我免疫反应的重要因子。

所谓免疫检查点，就是通过这些蛋白的相互作用，来决定T细胞是攻击还是无视或宽容的重要机制，免疫检查点抑制剂是指针对PD-1、PD-L1及CTLA-4的单克隆抗体药物，这些药物是通过阻断PD-1与PD-L1的结合，或妨碍CTLA-4的免疫抑制活性，解除癌细胞的免疫逃逸，使T细胞可以更有效地攻击、杀死癌细胞。

2017年，美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了免疫检查点抑制剂的单抗药物对十多种癌症的治疗，这些免疫检查点抑制剂可以跟其他传统的化疗药物联合使用，大大提高了癌症患者的生存期及治愈率，是目前炙手可热的广谱抗癌药物。

给T细胞装上识别癌细胞的“导航仪”

另外一种备受瞩目的癌症免疫疗法是CAR-T疗法。2017年FDA已经批准了两款CAR-T疗法上市，用于治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤。CAR-T疗法是对患者的T淋巴细胞进行基因工程改造，给T细胞安装一个能专门识别癌细胞的“导航仪”，使T细胞对癌细胞具有高度识别及攻击能力。然后，把这些经特殊改造的T细胞在体外安全扩增到一定数量后，回输到患者血液里。这些改造过的人工T细胞就会将识别出的癌细胞“赶尽杀绝”，使癌症得以缓解或治愈。

CAR-T疗法也属于基因细胞治疗的范畴，目前这种疗法的对象主要是B细胞系列的白血病。对那些用其他传统治疗已经“无计可施”的白血病患者，CAR-T疗法的缓解或治愈率超过50%，甚至高达90%。其卓越的成绩为最终治愈癌症带来了希望。

有望撑起癌症治疗“半边天”

北里说，癌症是个诱因复杂的系统性疾病，人体免疫系统也是个复杂的系统。尽管癌症免疫疗法已经取得可喜的成绩，但尚有许多需要完善之处。从目前各种癌症疗法的临床结果比较看，比起其他的疗法，以上介绍的两种癌症免疫疗法应该属于“成绩”十分优秀之列。

但北里也指出，目前这两种疗法都存在治疗费用昂贵的问题。免疫检查点疗法需要做一系列基因检查，符合条件者才可以期待有好的治疗效果。CAR-T疗法是个性化医疗，因为每个患者的遗传背景不同，需要专人定制，除了B细胞白血病以外，目前此疗法不适用于其他种类的癌症。针对其他癌症的CAR-T疗法的研发正在路上，还有很多要攻克的难关。

随着对癌症的免疫反应及调控机制的深入了解，加上医疗技术的不断进步，癌症免疫疗法有望撑起“半边天”，成为治疗癌症的主要手段。不久的将来，癌症或许不再是绝症，而成为可治愈或可控的“慢性病”。

(本报驻日本记者陈超)

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