2017年第59届美国血液病协会大会在亚特兰大召开

2017年第59届美国血液病协会大会(ASH)于2017年12月9-12日在美国亚特兰大召开，FDA于会议上分享了2017年批准的血液恶性肿瘤药物，现将所涉及药物信息评述如下：

Lenalidomide (Revlimid®，来那度胺)

来那度胺由新基研发，2005年12月27日首次获FDA批准上市(快速审评，孤儿药)， 2007年6月14日获EMA批准上市， 2010年6月25日获PMDA批准上市。

该药是沙利度胺类似物，具有免疫调节，抗血管生成和抗肿瘤特性。用于治疗多发性骨髓瘤(MM);也可用于治疗骨髓增生异常综合征(MSD)所致的输血依赖型贫血和套细胞淋巴瘤。2017年2月FDA批准Revlimid用于治疗维持自体造血干细胞移植。

Pembrolizumab (Keytruda®，MK-3475)

Pembrolizumab由默沙东开发，2014年9月4日首次获得FDA批准上市，2015年7月17日又获得EMA批准，2016年9月28日获得PMDA批准上市。该药是一种人源化IgG4κ型单克隆抗体，作为程序性死亡受体1 (PD-1)阻断剂，能结合PD-1并解除PD-1对T细胞的抑制作用，用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、胃癌、尿路上皮癌等多种肿瘤性疾病。2017年3月FDA批准Keytruda®用于治疗复发三次及以上的霍奇金淋巴瘤。

Midostaurin (Rydapt®，PKC412，米哚妥林)

Midostaurin由诺华研发， 2017年4月28日首次获FDA批准上市，2017年9月18日获EMA批准上市(优先审评)。该药是多种受体酪氨酸激酶抑制剂，与化疗联用治疗成年患者新诊断为FLT3阳性突变(FLT3+)的急性骨髓性白血病(AML)，是该适应症25年来的首款新药，也是第一款与化疗联用治疗急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)的靶向疗法。另外，该药还获批用于治疗成人侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)等。

Hyaluronidase/Rituximab (Rituxan Hycela®)

基因泰克开发的Hyaluronidase/Rituximab复方药物于2017年6月22日获得FDA批准上市。该产品包含靶向于CD20的人鼠嵌合IgG1κ型单克隆抗Rituximab(利妥昔单抗)和重组内切酶Hyaluronidase(重组人透明质酸酶)，用于治疗滤泡性淋巴瘤、弥散大B细胞淋巴瘤和慢性淋巴白血病。

Blinatumomab (Blincyto®，AMG-103;MEDI-538;MT-103)

Blinatumomab由安进研发，2014年12月3日获得FDA批准，2015年11月23日获得EMA批准上市。该药是FDA批准的首个双特异性scFv抗体，靶向于CD19和T细胞CD3，可在CD3+T细胞和CD19+的B系淋巴细胞间形成突触，诱导CD19+细胞定向裂解，用于治疗费城染色体阴性(Ph-)的复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。2017年7月FDA又批准Blincyto®用于治疗费城染色体阳性(Ph+)的复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。

Enasidenib Mesylate (Idhifa®，AG-221)

Enasidenib Mesylate由新基与Agios共同研发，2017年8月1日首次获FDA批准上市(优先审评，孤儿药)。该药是全球首个异柠檬酸脱氢酶2 (IDH2)抑制剂，是第一个针对肿瘤代谢的药物，用于治疗携带异柠檬酸脱氢酶2 (IDH2)基因突变的成人复发或难治性急性髓系白血病。

Ibrutinib (Imbruvica®，PCI-32765，伊布替尼，依鲁替尼)

伊布替尼由美国Pharmacyclics(艾伯维子公司)和美国强生(Johnson & Johnson)共同研发， 2013年11月13日首次获FDA批准上市(快速审评，突破性疗法，孤儿药)，2014年10月21日获得EMA批准上市， 2016年3月28日获PMDA批准上市。

伊布替尼最初获FDA批准的适应症为曾接受至少1次既往治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)，后又获FDA先后批准多个适应症，其中包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、携带或不携带del 17p删除突变的小淋巴细胞淋巴瘤、Waldenström的巨球蛋白血症(WM)、至少经1种抗CD20疗法治疗且需系统治疗的复发或难治性边缘区淋巴瘤、既往接受一种或更多种疗法失败的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。自2014年10月伊布替尼获欧盟批准上市，先后获批用于治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和Waldenström的巨球蛋白血症(WM)。其在日本上市先后获批用于治疗复发性或难治性的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤和复发或难治性套细胞淋巴瘤。另外伊布替尼的其他适应症还处于临床研究，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌，急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、B细胞淋巴瘤、CNS肿瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌等等。2017年8月FDA批准Imbruvica用于治疗慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。

Daunorubicin Hydrochloride and Cytarabine (Vyxeos®)

Vyxeos®由Celator Pharmas研发，2017年8月3日获FDA批准上市(快速审评，孤儿药)。Vyxeos®是由Daunorubicin Hydrochloride和Cytarabine以1:5的摩尔比组成，用于治疗成人急性骨髓性白血病(t-AML)或伴有骨髓增生异常相关改变的AML (AML-MRC)。

Inotuzumab Ozogamicin (Besponsa®，CMC-544;PF-5208773;WAY-207294)

Inotuzumab Ozogamicin由辉瑞和优时比合作开发，2017年6月29日获得EMA批准，2017年8月17日获得FDA批准上市。该药是一种抗体偶联药物(ADC)，由靶向CD22的IgG4κ型单克隆抗体和细胞毒性剂卡奇霉素偶联而成。当Inotuzumab Ozogamicin结合B细胞表面的CD22抗原后，会被内化至细胞，其中的卡奇霉素会被释放从而破坏细胞。Besponsa®被批准用于治疗成人的复发或难治性CD22阳性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病。

Tisagenlecleucel (Kymriah®，CTL-019)

诺华的Tisagenlecleucel于2017年8月30日获得FDA批准上市，该疗法最初由宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)利用Lentigen公司的慢病毒载体开发，2012年诺华获得该疗法的独家全球研发和商业化授权。Tisagenlecleucel是第二代嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法，也是全球上市的首个CAR-T治疗产品。靶向于恶性B细胞表面CD19抗原，用于25岁以下难治性或出现两次以上复发的前体B细胞急性淋巴细胞白血病患者。

Tocilizumab (Actemra®/RoActemra®，RO-48775533，RG-1569，托珠单抗)

托珠单抗由基因泰克研发，于2005年4月11日获得PMDA批准， 2009年1月16日获得EMA批准，2010年1月8日获得FDA批准，2013年3月26日获得CFDA批准上市。托珠单抗是一种人源化IgG1κ型单克隆抗体，能特异性结合可溶性或膜型白细胞介素6(IL-6)受体(sIL-6R和mIL-6R)，并抑制IL-6与该受体的结合。该药批准的适应症为类风湿性关节炎、多关节幼年特发性关节炎、全身型幼年特发性关节炎和Castleman病。2017年9月FDA批准Actemra®用于治疗2岁以上患者的CAR-T细胞诱导的严重或危及生命的细胞因子释放综合征(CRS)。

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®，CDP-771，CMA-676)

Gemtuzumab ozogamicin由辉瑞和优时比联合研发，2000年5月17日首次获得FDA批准上市，又于2008年1月18日获得PMDA批准上市。Gemtuzumab ozogamicin是一种靶向于CD33的人源化抗体与卡奇霉素的偶联药物，其与表达于造血干细胞上的CD33抗原特异性结合，并介导DNA双链断裂和细胞死亡。2017年9月FDA批准Mylotarg®用于治疗CD33阳性急性骨髓性白血病。

Copanlisib Hydrochloride (Aliqopa®)

Copanlisib由拜耳研发，2017年9月14日首次获FDA批准上市(优先审评)。该药是磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂，主要针对恶性B细胞中表达的PI3K-α和PI3K-δ两种亚型有很好的抑制活性。用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤，且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者。

Axicabtagene Ciloleucel (Yescarta®，KTE-C19)

Kite Pharma的Axicabtagene Ciloleucel已于2017年10月18日获得FDA批准上市。该产品是全球第二款上市的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，靶向于恶性B细胞表面CD19抗原，用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者的治疗，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)，以及源于滤泡性淋巴瘤(FL)的DLBCL(即转化型FL，TFL)。

Acalabrutinib (Calquence®，ACP-196)

Acalabrutinib由AcertaPharma(2016年被阿斯利康收购)研发，2017年10月31日首次获FDA批准上市(优先审评，突破性疗法，孤儿药)。该药是第二代布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，用于曾接受过至少一次治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)成人患者。另外，该药于2016年3月获得由欧盟委员会颁发治疗CLL、MCL和WM的孤儿药资格。

Acalabrutinib在套细胞淋巴瘤临床试验中，客观缓解率达到68%，其中21%完全缓解;而Ibrutinib在套细胞淋巴瘤临床试验中，患者客观缓解率高达81%，其中40%完全缓解，41%部分缓解。

Brentuximab vedotin (Adcetris®，SGN-35)

Brentuximab vedotin由Seattle Genetics和Millennium(武田制药的子公司)联合研发，2011年8月19日首次获得FDA批准上市，2012年10月25日又获得EMA批准上市， 2014年1月17日获得PMDA批准上市。该药是一种CD30靶向的抗体偶联药，能结合CD30并释放小分子MMAE。MMAE可结合微管蛋白并破坏细胞的微管网络，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。该药用于治疗霍奇金淋巴瘤。2017年11月FDA 批准Adcetris®用于治疗CD30阳性的蕈样真菌病和原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤患者。

Obinutuzumab (Gazyva®/Gazyvaro®，RO-5072759)

Obinutuzumab由基因泰克研发，2013年11月1日首次获得FDA批准上市，又于 2014年7月23日获得EMA批准上市。 该药是一种人源化IgG1型单克隆抗体，能结合B淋巴细胞表面的CD20，通过补体依赖的细胞毒作用(CDC)和抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)杀伤肿瘤B细胞，用于治疗慢性淋巴细胞性白血病。2017年11月FDA 批准Gazyva®治疗初治的II期庞大、III期或IV期滤泡性淋巴瘤。