治疗方案 重磅 皮炎 数据 公司 联体 北京市 行政区划 科研基地 计委 重点 辽宁 医院 薪酬 管理局 中医药 布局 家庭医生 服务内容 市民 医院 海口 治理结构 长沙 机构 国际
您的位置:首页 >资讯 > 快报 >

重磅!异位性皮炎现有治疗方案

2017-12-11 20:15:45 来源:药渡 收藏

异位性皮炎症(Atopic Dermatitis,AD)是具有遗传倾向的一种过敏反应性皮肤病,多数患者由婴儿湿疹反复发作迁延而成,70%的患者家族中有过敏、哮喘或过敏性鼻炎等遗传过敏史,因此也被称为异位性湿疹、特应性皮炎、遗传过敏性皮炎、Besnier痒疹、泛发性神经性皮炎等,是一种具有慢性、复发性、瘙痒性、炎症性特点的皮肤病。临床上根据异位表现差异和对过敏原反应结果,将异位性皮炎症状分成单纯型和混合型,单纯型一般不并发呼吸系统症状,混合型一般都会出现哮喘、过敏性鼻炎等呼吸过敏症状。异位性皮炎症状可发生于婴儿期、儿童期、青年期或成人期,大部分患者多于出生后2~6个月发病(半数以上在出生后2年以内),但也可发生于任何年龄。男性患者略多于女性。多形皮疹的主要表现有:红斑、丘疹、丘疱疹、渗出结痂、苔藓样变和皮肤抓痕、皮肤干燥、继发感染,多伴有瘙痒感。

浅析异位性皮炎药物市场

Factors involved in development and maintenance of atopic dermatitis

异位性皮炎现有治疗方案

治疗异位性皮炎的最常见药物是皮质类固醇激素霜剂或软膏,一旦出现感染或症状严重者,医生一般会建议采取口服强的松等皮质类固醇激素或者抗组胺药,然而激素和抗组胺药等大多只能起到暂时缓和症状的作用,时间长了不免会产生副作用。对于一些儿童、孕妇及肠胃不好者,长期使用或服用皮质类固醇激素会引起发育受阻、肥胖、骨质疏松和其他副作用,而且一旦停药,病情常会反跳加重。婴幼儿尤其应避免长期、大面积使用强效皮质类固醇激素霜剂或软膏,因为这些药物具有抑制肾上腺皮质的功能,对机体的生长发育会产生极大的影响。

浅析异位性皮炎药物市场

异位性皮炎的二线治疗方案包括外用的calcineurin抑制剂类药物tacrolimus及pimecrolimus等,能够在减少炎症的同时不引起皮肤萎缩。其他一些药物,如cyclosporine、azathioprine、methotrexate、mycophenolate mofetil及interferon-γ等的标签外系统性治疗也在重度异位性皮炎患者中疗效不错。尽管一些类似prednisone的口服类固醇类药物获批用于异位性皮炎的治疗,但出于对不良反应风险的考虑,通常不建议进行长期的治疗使用。关于异位性皮炎系统疗法的有效性和长期安全性的数据尚不充分,缺乏标准化指南,因此各国之间的治疗方法有所不同。

异位性皮炎药物研发现状

伴随着第一个非甾体类AD外用治疗药物crisaborole,以及第一个AD治疗的生物制剂dupilumab近期的获批上市,异位性皮炎患者的治疗前景有望发生较大改变;两者的作用机制分别为抑制磷酸二酯酶4 (PDE4)及结合白细胞介素4受体的α亚基(IL-4Rα)。另外还有其他一些具有类似作用机制的候选药物处于不同研发进展中。

表1. Current status of selected agents for atopic dermatitis indevelopment

浅析异位性皮炎药物市场

PDE4抑制剂类药物

磷酸二酯酶(PDEs)具有水解细胞内第二信使(cAMP,环磷酸腺苷或cGMP,环磷酸鸟苷)的功能,降解细胞内cAMP或cGMP,从而终结这些第二信使所传导的生化作用。cAMP和cGMP对于细胞活动起着重要的调节作用,而其浓度的调节主要由腺苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之间的平衡决定。PDE4对cAMP具有高度特异性,有4种亚型:PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D,每个PDE4基因都有多个转录单位和启动子,PDE约有20个同功酶,广泛分布于人体各种组织和细胞中,如大脑、肾脏、心肌细胞、内皮细胞和免疫细胞中。

PDE4抑制剂的抗炎作用机制主要有:①抑制多种炎症介质/细胞因子的释放,能够抑制TH2细胞IL-4、IL-5基因的表达。②抑制白细胞的激活(呼吸爆发),抑制白细胞游走。③抑制细胞粘附因子(CAM)的表达或上调。④诱导产生具有抑制活性的细胞因子,如IL-6。⑤诱导细胞凋亡。⑥刺激内源性激素和儿茶酚胺类物质的释放。

浅析异位性皮炎药物市场

Crisaborole于2016年12月14日获得美国FDA批准上市,由Anacor制药研发并负责在美国上市销售,商品名为Eucrisa®。Crisaborole是一种磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂,这种抑制导致细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平增高。Eucrisa®用于2岁及以上患者的轻度至中度湿疹(特应性皮炎)的局部治疗。Eucrisa®是一种局部外用软膏,每克含20mg crisaborole。推荐用法是在感染部分涂抹一薄层,每天两次。研究人员在两个安慰剂对照试验中确立了Eucrisa的安全性和功效,总共有1522名2岁到79岁的患者参与了临床研究,具有轻度至中度特应性皮炎。结果显示,接受Eucrisa治疗的参与者在经治28天后恢复了干净或几乎无病样皮肤状况。Eucrisa最严重不良反应为过敏反应。对Eucrisa活性成分Crisaborole过敏的患者禁用。Eucrisa最常见的副作用包括应用部位疼痛、烧灼感或刺痛。

靶向白介素的药物

#FormatImgID_4#

由TH2细胞所分泌的细胞因子如IL-4、IL-13、IL-5及IL-31等也是治疗异位性皮炎的重要靶点。Dupilumab是赛诺菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)共同开发的一种白细胞介素-4 (IL-4)受体阻断剂,2017年3月28日获得美国FDA批准上市,2017年9月27日获得欧洲EMA批准上市,商品名为Dupixent®。Dupilumab是一种全人源IgG4型单克隆抗体,能结合IL-4的α亚基,阻止IL-4和IL-13介导的应答,如促炎性细胞因子、趋化因子、IgE的释放。该药批准的适应症为局部治疗不可控或治疗不当的中度至重度异位性皮炎。Dupixent®是一种皮下注射液,每支预填充注射器含300mg / 2mL Dupilumab溶液;推荐剂量为首次600mg(每次300mg,不同位点给药两次),此后每次300mg,隔周一次。Dupixent的获批,是基于全球性LIBERTY AD临床项目的数据,该项目包括3个关键性随机III期研究(SOLO-1,SOLO-2,CHRONOS),评估了Dupixent作为单药(SOLO-1和SOLO-2)或联合外用皮质类固醇(CHRONOS)治疗中度至重度特应性皮炎(AD)的疗效和安全性。数据显示,所有研究均达到了主要终点和关键次要终点。

此前,FDA已授予dupilumab治疗中度至重度特应性皮炎(AD)的突破性药物资格和优先审查资格。Dupilumab由Regeneron公司利用其开创性的Veloclmmune技术开发,目前该公司正与赛诺菲合作开发dupilumab用于多种炎症性疾病的治疗,包括哮喘、特应性皮炎(AD)、慢性鼻窦炎等。

浅析异位性皮炎药物市场

目前处在临床阶段靶向IL-13的药物有tralokinumab及lebrikizumab。Tralokinumab是一款由Cambrideg Antibody Technology公司(2006年被AstraZeneca收购)研发的人源化IL-13抗体,目前处于三期临床研究阶段用于重度哮喘患者的治疗。在针对异位性皮炎的二期临床完成后,LEO Pharma收购了tralokinumab在皮肤病领域的全球许可权,并将该药物推进到了临床三期阶段研究。Lebrikizumab是由Roche开发的人源化IL-13特异性单抗药物。在TREBLE的二期临床研究中,lebrikizumab同外用皮质类固醇使用在多个评分系统中均对患者症状有显著改善。随后Dermira获得了lebrikizumab在全球范围内针对异位性皮炎等适应症的独家开发权,并计划在2018年Q1启动Ⅱb期临床研究。由于在上述两类药物的二期临床研究中,由于糖皮质激素的同时使用,安慰剂治疗组患者症状也出现了较多改善,因此将在三期临床阶段开展单药物治疗试验研究。

浅析异位性皮炎药物市场

IL-5可以诱导嗜酸性粒细胞的分化、激活、移动及存活。GSK开发的mepolizumab是一款全部人源化特异性靶向于IL-5的单抗类药物,2015年被美国FDA批准用于12岁以上患者哮喘的治疗。研究发现,该药物在部分异位性皮炎患者中表现出中度改善效果,并于2017年3月启动了新的二期临床研究,开始招募受试个体。

浅析异位性皮炎药物市场

Nemolizumab是日本中外制药(罗氏控股)开发的一种靶向于白介素31受体(IL-31R)的单克隆抗体,目前处于临床二期研究阶段,用于治疗透析患者的异位性皮炎和瘙痒症。在二期临床试验中,nemolizumab对瘙痒症状的改善较为显著。为期64周的长期治疗数据表明,该疗效具有一定的持久性,虽然这其中使用的外用糖皮质激素也会有一些功效。另外尽管该药物能够缓解瘙痒症状,但在降低潜在的炎症反应方面疗效较弱,似乎表明IL-13的作用更多是在神经系统中而非免疫系统。Nemolizumab的安全性尚不清晰,有迹象表明治疗组中有恶化及水肿现象发生。BMS研发的IL-31抗体类药物BMS-981164在2015年4月完成了临床一期研究,但至今无任何进一步报道。

浅析异位性皮炎药物市场

靶向其他细胞因子的单抗类药物也都处于不同研发阶段中。AnaptysBio公司靶向IL-33的药物ANB020已经推进到了II期临床试验阶段。Tezepelumab最初由安进公司(Amgen)研发,2012年阿斯利康公司(AstraZeneca)获得了该药的共同开发授权。该药物是一种靶向于胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的人IgG2λ型单克隆抗体。目前处于临床二期研究阶段,用于治疗哮喘和异位性皮炎的。

JAK抑制剂类药物

#FormatImgID_9#

JAK-STAT信号通路在免疫系统的调节过程中扮演重要角色,JAK抑制剂类药物也被开发用于异位性皮炎的治疗。Baricitinib是一种选择性的Janus激酶1 (JAK1)和Janus激酶2 (JAK2)不可逆抑制剂,被EMA及PMDA批准用于治疗对其他抗关节炎药物响应不足或不耐受的成人患者的轻度至中度类风湿性关节炎。在一项中重度AD患者中开展的二期临床研究中,baricitinib同外用糖皮质激素的联合用药可显著改善AD的治疗效果。基于上述数据,Incyte同Eli Lilly计划于今年晚些时候启动相关的三期临床研究。Upadacitinib是由AbbVie开发的口服型二代JAK抑制剂,对JAK1具有很高的选择性。在一项二期临床研究中,一半接受最高剂量的患者,在试验进行到第16周时,AD严重程度降低90%,瘙痒程度降低69%,从而使得upadacitinib成为最有前途的JAK抑制剂类药物。AbbVie计划于2018年启动该药物的三期临床研究。Pfizer则正致力于JAK1抑制剂PF-04965842的研发。在一项针对异位性皮炎的Ⅱb期研究中,相比于安慰剂组,PF-04965842取得了更高的响应率及瘙痒症状的改善。

靶向组胺信号通路的药物

组胺(histamine)是一类表达量极其丰富的细胞信号分子,目前发现有四种受体存在。组胺H4受体是最近才发现的受体,对其功能的抑制能有效减少Th2分子驱动的炎症和瘙痒症状。ZPL-389是由Ziarco及Novartis开发的一类口服H4受体拮抗剂,在Ⅱa期临床试验中能够显著改善皮炎症状,但对瘙痒疗效不显著。ZPL-389目前正在开展Ⅱb期临床试验。

市场分析

#FormatImgID_10#

Global sales of atopic dermatitis drug classes

(Sales in US$ over the 12 months to Q12017)

目前异位性皮炎药物市场的整体份额在5.7-33亿美元之间。该市值的不确定性主要由其他皮肤状况中糖皮质激素的应用以及异位性皮炎系统治疗中药物的非标签应用所致。在此分析中,我们假定该药物市场份额为33亿美元。异位性皮炎药物市场种类较为单薄,在过去的4年里年均复合增长率只有4%。外用皮质类固醇类药物在市场中占据主导地位,在截止到2017年一季度的12个月里销售额约为20亿美元。系统性治疗药物的销售额约为9.57亿美元,占比为29%。Tacrolimus及pimecrolimus是两项处在专利保护中的药物,在此期间销售额约为3.44亿美元。这其中美国为全球最大市场,销售额占全球份额的54%。

异位性皮炎药物市场在2022年有望翻倍,主要由dupilumab的市场拓展所驱动,分析师预计该药物将达到25-40亿美元销售高峰。据赛诺菲发布的2017年二季度财报,自2017年3月推出以来,超过5100位医生开出的dupilumab处方超过13000例患者(截至2017年7月26日),在2017年二季度产生的销售额为2600万美元。然而,由于生物制剂的价格昂贵,它们更倾向于被作为最后一道治疗方案,而低成本、通用的局部或口服全身治疗药物是首选的一线药物,这些因素都可能成为新药进入治疗市场的巨大障碍。

缩略词:

H4R:histamine 4 receptor

IL-4Rα:interleukin-4 receptor subunit-α

IL-31R:IL-31 receptor

JAK:Janus kinase

mAb:monoclonal antibody

TSLP:thymic stromal lymphopoietin

PDE4:phosphodiesterase 4

参考文献:

1.Theatopic dermatitis market. Nature Reviews Drug Discovery doi:10.1038/nrd.2017.192.

2.Newinsights in the pathogenesis of atopic dermatitis. Pediatric Research (2014)75, 171–175 doi:10.1038/pr.2013.196

3.https://en.wikipedia.org/wiki/Atopic_dermatitis

4.药渡数据

与《重磅!异位性皮炎现有治疗方案》相关的文章>>

异位性皮炎症(Atopic Dermatitis,AD)是具有遗传倾向的一种过敏反应性皮肤病,多数患者由婴儿湿疹反复发作迁延而成,70%的患者家族中有...[ 查看全文 ]
标签:数据 公司
Radius Health公司近日公开了1期005临床研究的最新数据,研究使用口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)elacestrant (RAD1901),治疗雌激...[ 查看全文 ]
近日,国家卫计委公布了重点科研基地“十二五”评估结果。[ 查看全文 ]
生活中,不少女性朋友天生就是平胸,给人一种发育不良的感觉,而且身材比例显得很不对称,十分的难看,对于女性来说,拥有饱满的胸部是...[ 查看全文 ]
生活中很多胸部比较小的朋友,丰胸绝对是她们想要尝试的事情,不过很多的朋友在平时使用过很多的方法,效果是特别不明显的,慢慢的就会...[ 查看全文 ]

热门搜索:

养生 健身 两性

四季养生

更多
  • 重磅!异位性皮炎...

  • Radius Health公...

  • 近日,卫计委公布...

  • 长沙禾丽国际整形...

图说健康

更多

药膳饮食

更多