新型抗抑郁药氢溴酸伏硫西汀片日前获得CFDA批准上市

2017-12-26 17:03:48 来源：医药地理收藏

丹麦灵北制药于2017年11月底发布通告称，该公司研发与申报的新型抗抑郁药氢溴酸伏硫西汀(英文名Vortioxetine Hydrobromide，下文简称“伏硫西汀”)片日前获得CFDA批准上市，商品名为“心悦达”。该药是2010年以来CFDA批准的首个新分子实体类抗抑郁药。此前，伏硫西汀于2013年获得FDA与EMA批准，用于治疗重度抑郁症(下文简称MDD)，原商品名为Brintellix。此后为了避免与抗血小板药替格瑞洛(icagrelor)商品名Brilinta相混淆，于2016年改名为Trintellix。伏硫西汀曾因多重作用机制在国内掀起申报的热潮，一度成为申报厂家数量Top 10的品种之一。

除伏硫西汀外， 2010年以来，FDA批准的抗抑郁药还包括维拉佐酮(英文名vilazodone，商品名Viibryd)与左旋米那普仑(英文名Levomilnacipran，商品名Fetzima)。2016年加拿大心境和焦虑治疗指导组(CNMAT)推荐将伏硫西汀用于MDD的一线治疗，推荐将维拉佐酮与左旋米那普仑用于MDD的二线治疗。

抗抑郁新药简介

新型抗抑郁药的机遇与挑战

抗抑郁新药的优势与劣势

安慰剂对照临床试验结果显示，伏硫西汀、左米那普仑与维拉佐酮均可显著改善MDD患者的抑郁症状。虽然三种药物上市前临床试验均有成有败，但并未影响这些产品获得FDA、EMA等机构的上市许可。而安慰剂效应导致“部分安慰剂对照试验未达临床终点”成为抗抑郁药临床实验中较为常见的现象之一。

伏硫西汀通过抑制5-HT的重摄取而增强5-HT能活性，并对不同的5-HT受体亚型产生激动与/或拮抗作用，从而具有多重的抗抑郁作用。除了能改善MDD的相关症状，伏硫西汀还能提高MDD患者的认知功能，并可用于预防MDD复发。恶心是伏硫西汀临床试验中最常见的不良反应。而性功能障碍不良反应的发病率低于SSRIs，并且突然停药后无显著的撤药反应，成为伏硫西汀与其他SSRIs类抗抑郁药相比的主要优势之一。

左米那普是一种SNRI类抗抑郁药，临床试验证实其对MDD患者功能性损伤与抑郁症状的改善效果均优于安慰剂对照(表2)。另有事后分析结果显示左米那普仑能改善MDD患者的动力与精力得分。恶心是该药临床试验中最常见的不良反应，但与伏硫西汀不同的是，左米那普仑停药时需要逐渐降低剂量，以避免撤药反应。

维拉佐酮是一种SSRI与5-HT1A受体部分激动剂，临床试验证实该药除了能改善MDD患者的抑郁症状(表2)，还尤其适用于治疗合并高焦虑水平的抑郁患者。腹泻、恶心与头痛是维拉佐酮最常见的不良反应，而性功能障碍的发病率则相对较低。

新型抗抑郁药的机遇与挑战

机遇：日益严峻的抑郁症发病形势和已有抗抑郁药的不足

WHO于2017年1月更新的信息指出，各年龄段共有3亿多人患有抑郁症。其中，MDD是抑郁症中最常见的类型，其全球点患病率与汇总年度发病率分别为4.7%与3.0%。就中国而言，2013年Gu L.等人的系统性评价与Meta-分析结果显示，中国MDD的当前患病率、12月患病率与终身患病率依次为1.6%、2.3%与3.3%，女性患病率高于男性(2.1%、1.3%)。全球疾病负担2013研究发现，在中国，抑郁症所致的伤残调整寿命年(DALYs)为697.6/10万。

WHO于2017年1月更新的数据指出，全球每年约80万人因抑郁自杀，在15~29岁人群致死原因中自杀列第2名。

随着生活节奏的加快与压力的加大，包括抑郁症在内的精神障碍日益呈现出流行态势，成为各国公共卫生体系的沉重负担。为了发展我国的精神卫生事业，规范精神卫生服务，维护精神障碍患者的合法权益，2012年11月，国家卫生和计划生育委员会颁布了《中华人民共和国精神卫生法(中华人民共和国主席令第62号)》，并于2013年5月1日起施行。此外，2017年颁布施行的新版国家医保目录几乎覆盖了目前国内市场的所有抗抑郁药，进一步体现了国家与政府对国民精神卫生的重视。

抑郁症日益严峻的发病形式拉动了抗抑郁药市场的逐年增长。灵北制药在伏硫西汀获CFDA批准的公告中称，目前中国已经成长为世界第二大医药消费市场，其中，抗抑郁用药的市场规模位居全球第五位，约占全球市场的5%左右。从2010-2016年，国内抗抑郁用药的市场规模年平均增长19%，2016年达到人民币44亿元左右。

此外，虽然目前已有数十种药物可用于治疗抑郁症，但这些药物对50%的患者无效，而2/3的患者治疗后症状未缓解，患者个体差异性显著。而且，这些抗抑郁药治疗后复发率高，且会引起失眠、性功能障碍与体重波动等治疗相关性不良反应。

挑战：抗抑郁药品种间竞争激烈

以帕罗西汀为代表的SSRIs与以度洛西汀为代表的SNRIs在中国有着较长的临床应用史，获得了广大医师与患者的普遍认可，在抗抑郁药物市场上占有很大份额(表3、图1)。

国内外市场的SSRIs与SNRIs专利均已过期，充斥着廉价的仿制药，价格优势使其在与专利药的竞争中处于有利地位。伏硫西汀、左米那普仑与维拉佐酮缺由于乏足够数量及规模的与已上市抗抑郁药进行比较的头对头临床试验，多篇文献均认可三者的临床有效性与其他SSRIs或SNRIs相当。虽然REVIVE试验证实伏硫西汀对MDD患者社会功能(MADRS)的改善效果优于阿戈美拉汀，但阿戈美拉汀的作用机制不涉及神经递质的重摄取，因此REVIVE试验并未能构成伏硫西汀与SSRIs或SNRIs的优势。伏硫西汀、左米那普仑与维拉佐酮应该如何依靠自身在临床试验中表现出的优势，在仿制药大行其道的抗抑郁药市场后来居上，的确是一个重大的挑战。这或许也是左米那普仑与维拉佐酮上市后市场表现差强人意的原因之一(图2)。

新型抗抑郁药的机遇与挑战

图1 2016年样本医院内各作用机制抗抑郁药的用药金额(亿元)

新型抗抑郁药的机遇与挑战

数据来源：中国医药工业信息中心PDB

图2 2014~2016年抗抑郁新药的全球销售额

新型抗抑郁药的机遇与挑战

从上图可以看出，虽然伏硫西汀最晚上市，但借助于灵北制药在精神障碍疾病领域的高度专一性以及武田制药强大的销售团队，2016年伏硫西汀的销售额已经全面赶超2011年上市的维拉佐酮与同一年上市的左米那普仑。

截止2017年12月20日，已有近30余家国内企业获得了伏硫西汀的临床试验许可(申报名称“沃替西汀”)，虽然进口产品获批对国内企业申报计划存在着多方面的影响，但势必有企业将继续推进伏硫西汀的研发与申报。维拉佐酮与左米那普仑尚未获准进口，两者的申报热度略逊于伏硫西汀，但同样异常激烈(表4)。

新型抗抑郁药的机遇与挑战

伏硫西汀、左米那普仑与维拉佐酮在中国无化合物专利保护，或化合物专利即将到期(表5)。虽然晶型专利与用途专利有效地延长了原研药在中国的垄断期。但替格瑞诺、卡格列净等数个国外重磅产品在中国的晶型专利在国内企业的请求下被宣告无效，体现出国内企业已经意识到专利无效在市场争夺的重要性，也为后续的可能的专利无效申请提供了宝贵的经验。

新型抗抑郁药的机遇与挑战

结束语

2003年4月1日，一代影视巨星张国荣因抑郁症自杀，留给广大影迷无尽的遗憾和伤痛。近年来，名人因抑郁症而自杀的事件屡见不鲜，人们逐步认识到抑郁症的威力。SSRIs与SNRIs是目前国内主流的抗抑郁药，为提高抑郁症患者的生活质量做出了巨大的贡献。但由于抗抑郁治疗存在的个体差异性，并非所有患者均可采用SSRIs或SNRIs控制其抑郁症状，并且这两类药物的不良反应也限制了各自的临床应用，因此抗抑郁领域仍然存在巨大的临床需求未被滿足。

伏硫西汀、左米那普仑与维拉佐酮是FDA自2010年以来批准的3种抗抑郁新药，在临床试验中均体现出一定的优点，为抑郁症患者提供了新的治疗选择。然而3种药物如何在满是廉价仿制药的抗抑郁药市场占据一席之地，还取决于公司采取的销售措施。

作者简介

向飞，中山万汉制药有限公司信息部经理，长期从事药学信息调研工作，擅长药物药理毒理、临床试验文献的翻译与整理，药物专利检索与分析以及国外制药公司财务报告的分析。

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