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FDA发布《指南》,目的是促进小儿罕见疾病的药物开发

2017-12-15 20:41:59 来源:药渡 收藏

罕见病用药一直是我国尚未被满足的临床需求,这已经引起了国家层面的关注。自从2015年开始,国务院和CFDA在鼓励药品医疗器械创新的政策导向中明确支持罕见病治疗药品的研发,加快创新罕见病用药的审评审批。国家出台了将陆续公布罕见病目录,建立罕见病患者登记制度,可提出减免临床试验申请等一系列政策办法。

尽管有利好政策的导向和支持,但罕见病药物的开发还是有着其自身独特的特点,将会面临着与其他常规药物开发所不同的重大挑战。对于小儿罕见病药物的开发更是集合了儿童用药和罕见病药物开发的难点,需要关注和解决的问题更多更复杂。例如对于不同年龄儿童治疗差异的考虑,如何能在科学评价的基础上尽可能减少受试者的人数等问题。方方面面、林林种种的问题很容易使得我们陷入困惑之中。

2017年12月6日,FDA发布了关于小儿罕见疾病—戈谢病的开发指南《Pediatric Rare Diseases — A Collaborative Approach for Drug Development Using Gaucher Disease as a Model Guidance for Industry》。本指南的目的是促进小儿罕见疾病的药物开发。特别是以戈谢病为例讨论了提高小儿罕见疾病药物开发效率的新途径。这种新方法包括采用对照、多臂、多公司的临床试验,旨在促进多种药物的高效开发,同时尽量减少安慰剂治疗的患者人数。

本指南内容通俗易懂,调理清晰,言简意赅。笔者希望通过该指南的内容向广大研发人员不仅获得对戈谢病药物开发的认知,更可以融会贯通,将本指南的基本原则和考虑要点延伸到其他罕见病药物的开发领域,更加深入的认知罕见病药物和小儿药物开发的精髓。

背景

1. 疾病特征和对治疗的反应

戈谢病是最常见的溶酶体贮积症之一,预估会影响6000美国人。该数量符合美国对孤儿疾病的定义(即受影响的个体少于20万)。

在过去戈谢病通常被分为三种表型。虽然现在许多人认为戈谢病是一系列表现形式,已经提出了基于存在或不存在神经症状的替代分类(后者进一步分为急性或慢性形式),但以下表型分类仍被继续普遍引用:

I型是指躯体,非神经形式(最普遍);

II型指急性婴儿神经元型,在婴儿期通常是致命的;

III型是指慢性的神经病理形式(也可能有躯体表现)。

在戈谢病中,症状发作的年龄往往与临床严重程度和随后的结果相关。较低的酶活性残留水平通常导致较早的发病和较严重的疾病表现。

戈谢病的生物学基础在成人和儿童中是一样的。然而,儿童的临床表现与成人是不同的,包括表现和疾病过程。疾病因素,例如基因突变类型,残余酶活性和表观遗传因素可能进一步影响疾病的表现和临床进展速度。

目前美国小儿戈谢病的治疗标准包括酶替代疗法(ERT),该疗法用于治疗患有I型和III型非神经性(即躯体)疾病的患者。尽管有ERT的可供治疗,其他具有不同作用机制的疗法仍然可以提供补充或额外的临床益处。

鉴于目前已有ERT治疗标准,而且具有临床改善作用,因此为了开发新一代ERT而在临床试验中对于I型戈谢病小儿患者使用安慰剂对照则被认为是不道德的。然而可以通过使用安慰剂附加设计来研究新的非ERT药品,同时应当继续目前的ERT治疗。

2. 小儿戈谢病中未满足的需求

迄今进行的研究没有充分解决主要小儿年龄组的临床需求。例如很少有小于2岁的患者被纳入临床试验。此外,现有的ERT疗法尚未充分研究该疾病对生长速度、骨骼和肺部表现的影响。另一个未得到满足的临床需求是药品更为实用的给药方式。开发适龄的口服药物(例如底物还原疗法)可能对所有小儿年龄段都有益,并且可以为现有的ERT疗法增加益处。最后,尽管本指南没有解决这个问题,但由于目前的ERT疗法对于戈谢病的神经系统表现并无影响,因此对于涉及神经系统的儿童患者(II型和III型)还存在着未被满足的临床治疗需求。

非临床和临床考虑

1. 戈谢病的非临床模型

在开始人类研究之前,戈谢病动物模型可用于初步测试新药的作用。

许多疾病模型中的戈谢病表型与人戈谢病表型几乎没有相似性。

支持小儿药物开发的戈谢病动物模型的选择应基于在小儿研究中评估与有效性终点的关系或者开发和测定药物活性的药效学(PD)标志物。

由于产生的毒性可能是由累积的底物酶促降解产生的代谢物突然释放和积累所致,所以将毒性终点包含在动物模型药理学研究中可能是合适的。

对于ERTs,幼年动物毒理学研究的需要根据个案的情况决定,具体取决于待治疗患者的年龄。必要时进行适龄幼年动物的毒理学研究。

对于小分子药物,也应根据具体情况评估进行幼年动物毒性研究的需要。ICH的M3(R2)指南中给出了需要考虑的因素。但应该指出的是,小分子药物的评估可能比ERT更复杂,因为小分子药物的在靶和脱靶效应较难被预测,因此小分子药物的开发方案(临床和非临床)不同于ERT。

2. 戈谢病的非临床终点评估

以前批准用于治疗成人戈谢病的ERT是基于证明对肝脾肿大和生物化学终点(血红蛋白和血小板水平)的改善。对于小儿罕见疾病药物,可能需要开发、验证和采用特定年龄的终点。应尽早确定小儿人群的相关终点和结果指标。包含允许小儿患者直接参与这些治疗的方案设计特征是很重要的。在相关的情况下,在成人药物开发中评估可能用于儿科临床试验的终点也是合理的。

由于应用的临床结果评估(COAs)的质量可能会有所不同,强烈建议进行鉴定和标准化。鼓励开发者就所选择的COAs的有关结果与FDA讨论;鼓励包括患者在内的利益相关者共同参与。

如果由于任何原因不能采用盲法研究,那么应该解决偏差问题。如果试验使用非劣效性边界,则应考虑测定灵敏度的问题。

在规划与戈谢病具体相关研究时也应考虑以下几点:

疾病因素(如突变、残余酶活性、年龄)和表观遗传因素会导致不同的疾病表现。招募尽可能均一的小儿患者将会增加检测出治疗效果的可能性。由于需要在同质人群中进行研究,所以不应该推迟及时获得年龄亚组的药品,因为年龄分组由于内在的异质性本身更难以研究。

应该评估探索性生物标志物,例如肺和骨疾病的标志物,以及骨矿物质密度或骨髓疾病负荷的测量。

作为探索性终点的神经学评估应作为III型戈谢病神经病变表现的进一步研究内容。在药物开发中纳入药物基因组学的观点,评估和探索基因型-表型关系的不同修饰基因也是值得推荐的。

3. 长期临床方面

前瞻性研究中的长期随访对于评估治疗对于小儿疾病表现的长期安全性和有效性是必要的。在世界许多地方,患有戈谢病的儿童经常在专门的中心进行治疗,因为这些中心可以帮助他们进行临床试验。应鼓励这些中心的患者随访,以评估长期安全性和长期维持剂量。

血液学和/或内脏终点已经被标准化,并且在小儿试验中最常被用于评估。

其他重要测量(例如生长发育改变、骨骼疾病、肺功能和神经系统表现)的改进文档应该被用来帮助理解治疗的长期效果。

患者登记是监测有效性和安全性的辅助手段。当每一个药品都单独设立登记机构时,所有利益相关方的负担就会增加,并且不容易对患者群体或药品进行比较分析。FDA建议在所有现有或将来的戈谢病登记处建立一套统一收集核心数据元素的全面登记协议。这可能包括儿童表现的关键信息,例如生长速度和骨骼疾病、治疗和结果之间的关系、不良事件的收集等。所有参与治疗的母亲所生的孩子也应该进行长期评估。

4. 用于小儿戈谢病的有效性外推的使用

在小儿戈谢病中外推有效性可以豁免不必要的研究,提高效率,减轻患者的检测负担,并更好地分配资源来解决相关问题。

当小儿和参照人群(即成人或其他小儿年龄人群)疾病的进程和对药物产品的预期反应足够相似时,可以考虑外推有效性的方法。

对于小儿戈谢病, 应仔细考虑不同作用机制、疾病因子(例如突变类型、残余酶活性、年龄)和表观遗传因素对于疾病不同表现的影响。当可以识别不同患者群体的特征时,可以考虑使用外推方法。

在药物开发早期,意识到开发计划可能无法解决所有年龄段小儿患者的各个方面的问题时,可以制定外推计划。最终,为了确定所有年龄组的有效性,进行额外的临床研究可能是必要的。

针对I型和III型戈谢病(例如内脏,血液和肺部疾病)的躯体表现,可考虑从成人到儿童的有效性外推。

相反,针对特定小儿(例如生长速度、青春期开始和青春期发育进展)的治疗不适于外推。这些特点应该在小儿研究中特别提到。在这样的研究中,应该收集安全数据来确定意外(特定年龄)的安全问题。

成人戈谢病临床研究产生的认知(例如非临床数据、相关化合物的数据、治疗对特定疾病亚群的影响)可以为小儿临床研究的具体方面提供信息。来自成人戈谢病临床研究的数据可以支持有效性和安全性的结论。这些数据可用于探讨药代动力学(PK)、PK/PD、对于不同疾病表现的治疗变化以及小儿患者临床反应方面的差异。

基于机制的方法(例如基于生理学的PK建模,机械疾病PK/PD)应该对剂量表征起关键作用。每当认为有必要对儿童进行新的研究时,应使用建模和模拟来优化小儿研究(例如设计、样本量、起始剂量、取样时间和样本数量),特别是提供给药原理。

基于已有认知,应该明确减轻安全性和风险考虑的措施,例如基于年龄组的交叉招募。然而,在小儿药物开发早期应该确定与现有认知相关的任何不确定因素,并进行前瞻性研究(例如药物产品质量/制造、免疫原性、药代动力学等潜在问题)。

建议对小儿戈谢疾病进行多臂,多公司试验

本指南中的建议涵盖了证明I型戈谢病初治小儿患者有效性和安全性所必需的主要特征,也适用于III型戈谢病的全身性非神经病变表现。该建议提供了设计多臂、多公司的药物开发策略(如表1所示)。它包括对主要入组标准,相关年龄组,建议的有效性终点和研究持续时间的描述。如果要采取这种方法,每种新药都是应该具有安全性和有效性的。

与单独进行对照试验相比,这种方法可以减少招募儿童的总人数,因为可以使用一个对照组来评估多种药物的作用。该建议仅适用于所有具有戈谢病的躯体(即非神经病变)表现的I型和III型表型初治小儿患者。它并不是针对目前尚无批准药品的戈谢病神经病变表现。

表1.建议对非神经病变表现的戈谢病进行的双盲、对照、随机、多中心、多臂、多公司的非劣效性或优势ERT试验

FDA教给我们戈谢病治疗药物开发方法

参考文献

Pediatric Rare Diseases — A Collaborative Approach for Drug Development Using Gaucher Disease as a Model Guidance for Industry. FDA. 2017.12

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